○阪田 忠1,2 坂口 裕美1 津田 玲生1 林 茂生1
理研・発生再生研1，東北大・院・生命科学2
Notchシグナル伝達系は、レセプターNotchにリガンドDlが結合することに伴い、Notchの細胞内ド メインが切断され、それが核内に移行することによって活性化される。レセプターNotchは糖鎖付加や切断・ユ ビキチン化の多彩な修飾制御を受け、リガンドDlが結合するとエンドサイトーシスによってNotch発現細胞内に 取り込まれ、シグナル伝達系が活性化することが明らかとなってきた。レセプター、リガンドの修飾制御による シグナル伝達系の活性化制御とエンドサイトーシスとの関係にはまだ不明な点が多い。 われわれは、ショウジョウバエを用いて、ゲノムワイドな機能獲得型スクリーニング(Gene Search法)を行った。本方法では、成虫原基に特異的にGal4を発現する系統とGal4の認識配列UASをゲノム中 にランダムに有した系統を交配し、UAS近傍の遺伝子を成虫原基に過剰発現させ表現型を解析する。その結 果、脚・翅において強制発現させると、Notch変異体と類似した表現型を示すユビキチンリガーゼDnedd4を同 定した。Nedd4は、ユビキチンリガーゼ活性を持つHECTドメインと基質の認識に関わるWWドメインを有してい る。またユビキチン化を介して膜タンパク質の輸送制御に関わるとの報告がなされている。 Dnedd4を脚・翅原基において過剰発現させると、Notch変異体が示すような翅辺縁部の欠失・翅脈の領域の拡 大・脚先端部の構造であるふ節の欠失と融合・剛毛の増加が引き起こされた。この時、翅辺縁部におけるNotc h標的分子であるCut, Wgの発現が抑制されていた。逆にDnedd4の機能欠失変異はNotchの変異体の示す翅辺縁部の表現型を抑制 した。これらの結果は、Dnedd4がNotchシグナル伝達系を負に制御していることを示唆する。
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